醫療器械臨床試驗質量管理及指標體系

更新時間：2023-02-23 10:03 點擊次數：

科技的發展為醫學領域提供了更精密的儀器設備，使醫療器械得到了快速的發展。為了滿足臨床診療的需要，醫療器械的產品創新越來越多，對醫療器械的質量需要建立系統、標準化的管理體系。醫療器械臨床試驗是評價醫療器械安全性、有效性的重要手段之一，為了保證臨床試驗中獲取的臨床數據的真實性、準確性和科學性，對臨床試驗全過程的質量管理成為必不可少的環節。近幾年，國家藥械監管部門( 以下簡稱: 國家藥監局) 正在逐步建立和完善醫療器械臨床試驗的相關法規，通過規范、科學的監管措施來提高醫療器械臨床試驗的安全性、有效性，保障人民群眾的生命健康。隨著對醫療器械臨床試驗認知的提高，各個醫療器械臨床試驗機構也在積極探索更恰當有效的臨床試驗質量管理體系。然而，相關研究結果顯示醫療器械臨床試驗仍然存在質量管理不到位、質量管理體系不完善等現象，例 如，醫療器械臨床試驗人員水平參次不齊、受試者權益未得到充分保護、臨床試驗數據質量不高等風險。本文旨在通過對醫療器械臨床試驗現狀的總結分析，探討建立適宜的指標評價體系，為持續改進醫療器械臨床試驗質量管理體系提供思路。 

1 醫療器械臨床試驗的現狀

1.1 醫療器械臨床試驗相關法規政策 醫療器械臨床試驗，是指在符合條件的醫療器械臨床試驗機構中，對擬申請注冊的醫療器械在正常使用條件下的安全性和有效性進行確認的過程，其質量影響對醫療器械安全性和有效性的評價。 因此，臨床試驗的質量管理顯得尤為重要。2014年原國家食品藥品監督管理總局發布了《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》，以指導體外診斷試劑臨床試驗工作。2016 年，總局發布了《醫療器械臨床試驗質量管理規范》 ( 以下簡稱: 《規范》) ，明確各方職責，加強監督監查，將《規范》中的要求落實到各個環節。2018 年，國家藥監局組織制定了《醫療器械臨床試驗檢查要點及判定原則》用于指導醫療器械臨床試驗現場檢查工作。醫療器械的發展離不開政策法規的支持，為了規范臨床試驗操作，保障人民的用械安全，我國在不斷修改完善醫療器械相關法規。

1.2 國內醫療器械臨床試驗機構的分布情況 醫療器械臨床試驗最早是參照藥物臨床試驗規范進行，在 2018 年之前大多數的醫療器械臨床試驗是依托藥物臨床試驗機構完成的。然而醫療器械臨床試驗和藥物臨床試驗在試驗審批、試驗周期、風險管理和研究人員資質等方面都存在很大差異，詳見表 2。雖然醫療器械和藥物臨床試驗都遵循藥物臨床試驗管理規范( good clinical practice，GCP) ，但由于醫療器械具有一定的特殊性，具體的標準操作規程 ( standard operatingprocedures，SOP) ，仍需要在大量的試驗中探索。 

因此，為了更好地滿足醫療器械臨床試驗的需求，原國家食品藥品監督管理總局于 2017 年發布《醫療器械臨床試驗機構條件和備案管理辦法》( 以下簡稱《備案辦法》) ，于 2018 年 1 月 1 日 開始實行醫療器械臨床試驗機構備案制，2019 年之后，醫療器械申辦者應當選取在備案系統中備案的醫療器械臨床試驗機構。根據國家藥監局的數據統計，截至到 2018 年 12 月 31 日，國內備案的醫療器械臨床試驗機構有 676 家，到了 2022 年 8 月底，機構數量達到1 130家，總體增長了 40%。不同地區、省份的醫療器械臨床試驗機構的備案數量不同，廣東省機構備案數量占據第一( 120家) ，見圖 1。機構的數量與該地區的經濟發展和資源分配有著密切的關系，2022 年上半年全國各省的 GDP 中，排名前四的分別為廣東省、江蘇省、山東省和浙江省，這與各省的醫療器械臨床試驗機構數量有所呼應。

2 醫療器械臨床試驗存在的問題

隨著備案制的實施，醫療器械臨床試驗機構的增加，在一定程度上緩解了機構數量不足，難以支撐大量臨床試驗的問題。而在發展的同時，醫療器械臨床試驗面臨的問題也逐漸顯現，本文總結了醫療器械臨床試驗存在以下幾個方面的問題: 

2.1 人員資質 《備案辦法》中僅要求參與創新醫療器械產品和需要審批的第三類醫療器械臨床試驗的主要研究者應具有高級職稱并且參加過 3 個以上的藥物或醫療器械臨床試驗，對其他類醫療器械臨床試驗的研究者未作要求。因此，可能會出現研究者沒有項目經驗，對試驗過程不夠熟悉，對醫療器械 GCP 的了解也不夠深入的情況。且醫療技術的快速發展，醫療器械的型號、種類也變得繁多復雜，研究人員對醫療器械的結構、原理和性能等方面缺乏足夠的認識和了解，對器械的使用和日常管理維護可能存在一些錯誤，導致醫療器械設備出現故障，其安全性也會受到影響。臨床研究協調員( clinical research coordinator，CRC 是申辦者、倫理委員會、醫療機構、研究者和受試者等多方之間聯系的紐帶，是協助研究者高質量地完成臨床研究的關鍵因素之一。目前，由于大多數 CＲC 是由臨床試驗管理組織( site management organization，SMO) 公司派遣到醫療機構，存在因不同的 SMO 公司管理制度不同，可能導致 CＲC 的培訓不到位、經驗不足、個人能力差距較大等問題。近年來，面對薪資、職稱、任務繁重等原因，CＲC 由半永久性角色轉變成了高流動率的角色，作為臨床研究不可或缺的部分，CRC 的不穩定可能給患者帶來壓力，招聘和再培訓新人才給臨床研究團隊增加壓力。

此外，在整個醫療器械行業中，缺少有專業知識背景的人才，醫療器械所對應的核心學科是生物醫學工程專業，而據不完全統計預測本科每年該專業招生5000人，與預計所需醫療器械類本科層次人才14. 3萬人相比甚遠。《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》的發布和國務院深化“放管服”改革要求，我國醫療器械生產經營企業呈現增長態勢，同時對人才的需求量增大，供不應求的現況不利于醫療器械行業的發展。因此，建立與醫療器械行業發展趨勢相匹配的人才培養體系是亟需解決的。 

2.2 臨床試驗數據質量控制 臨床試驗數據是醫療器械臨床試驗質量評估的關鍵，數據質量問題會對患者的用械安全產生極大的影響，因此數據的真實性、完整性對于醫療器械安全有效的評估尤為重要。2016 年，總局發布關于開展醫療器械臨床試驗監督抽查工作的通告，以回顧性檢查方式對醫療器械臨床試驗進行監督檢查，在近幾年的抽查工作中發現存在以下問題，①臨床數據不能溯源，如對人類基因試劑盒開展臨床試驗，未在熒光定量 PCＲ 儀器( 該試驗操作設備)操作系統中查詢到該臨床試驗的使用痕跡記錄; ②原始數據與臨床試驗報告或統計分析數據不一致，如臨床機構保存的可溯源的術后隨訪例數與注冊申報資料的臨床試驗總結報告隨訪例數不一致; ③重復使用樣本，如記錄的臨床試驗樣本檢測時間與其他樣本檢測時間有部分重疊等真實性問題。臨床試驗數據是醫療器械注冊申請的憑證，是對保障患者用械安全的基礎，提高醫療器械臨床試驗的數據質量管理亟待解決。 

2.3 臨床試驗質量管理體系 醫療機構對醫療器械臨床試驗質量管理多采用三級質控模式，一級質控層多為研究生、醫師或護士，主要研究者進行二級質控，三級為醫療機構質控層，然而在實踐中發現三級質控模式的應用并不到位。 一、二級質控層由于臨床和科研的壓力，對質控管理投入的精力就會大打折扣，導致一、二級的質控層沒有發揮預期作用，增加了項目風險，同時增加了三級質控的壓力。但大部分機構對醫療器械臨床試驗質量管理還未形成一個全過程的監管體系，通常只在試驗開始前進行質量控制。由于各個質控層的管理制度不夠完善，缺少相應 SOP，使得各質控層不能及時發現自己監控范圍內出現的問題，同時各層之間缺乏交流溝通，也是造成方案違背的原因之一。

不僅醫療機構需對醫療器械臨床試驗進行質量控制，申辦者/合同研究組織 ( contract research organization，CRO) 、有關部門( 如省、國家藥監局，倫理委員會等) 同樣需對臨床試驗質量進行把控。申辦者應對醫療器械臨床試驗的真實性、合規性負責，承擔醫療器械臨床試驗的主體責任，申辦者的質量管理體系應覆蓋醫療器械臨床試驗全過程，包括醫療器械臨床試驗機構和主要研究者的選擇、臨床試驗方案的設計、醫療器械臨床試驗的實施、記錄、結果報告和文件歸檔等。而目前申辦者在建立臨床試驗質量管理體系方面存在一些問題，在試驗方案的設計上缺乏專業的知識背景，導致試驗方案的依從性差; 在試驗的實施上，申辦者/CRO 派遣的臨床研究監查員( clinical research associate，CRA) 對醫療器械臨床試驗和相關的法規了解甚少，缺少合理恰當的監查計劃和 SOP，對監查未作詳細記錄，與申辦者和主要研究者的溝通較少，不能及時將信息反饋給研究者并要求其做出整改。部分醫療器械臨床試驗尚未配備CRC，也會導致試驗的總體質量不高。為了各方更有效地對試驗質量進行監督控制，制定臨床試驗質量管理指標體系，可以更明確地指出質量控制中存在的風險點，進一步指導各方的質控工作。 

3 醫療器械臨床試驗質量管理指標體系研究

醫療器械臨床試驗的質量管理，主要是指通過質控步驟和獨立于臨床試驗的質量保證管理部門按照 SOP 進行系統檢查、評價從而達到質量的保證。借鑒國內外質量管理評估模型或體系，提出建立指標體系對臨床試驗質量管理的效果進行評價的方案，對于持續改進醫療器械臨床試驗質量管理有所幫助。 

3.1 指標體系建立原則 醫療器械臨床試驗質量管理指標體系維度設計，應遵循科學性原則、系統性原則、可操作和可量化原則、全過程標準化等原則。 

( 1) 科學性原則: 注重醫療器械臨床試驗發展的真實情況和問題，準確地描述醫療器械臨床試驗質量管理的結構和內容。 

( 2) 系統性原則: 指標體系的構建要具有層次性，自上而下，結合《醫療器械臨床試驗設計指導原則》《醫療器械臨床試驗檢查要點》，設計的指標體系要覆蓋全部環節的重點。 

( 3) 可比、可操作和可量化的原則: 各指標應該簡潔明了，便于收集，應具有很強的現實可操作性和可比性，評價指標也應容易量化，評價結果盡量客觀，減少主觀因素帶來的偏倚。 

( 4) 全過程標準化原則: 通過專家咨詢、文獻調研、對標國際標準、遵循 GCP 等原則建立指標體系，指標體系的建立旨在能夠支持和幫助醫療器械臨床試驗質量持續改進，更科學、準確的評價醫療器械的安全性和有效性。 

3.2 指標體系的設計  全球基準評估工具( global benchmarking tool，GBT) 是世界衛生組織( World health organization，WHO) 用于評估國家監管體系的工具，GBT + MD( medical devices) 是用來評估包括體外診斷試劑在內的醫療器械國家監管體系，GBT + MD 在臨床試驗監管板塊中，設置了“法律法規、準則和指南”、“有效的組織和良好的治理”、“人力資源”、“監管流程的建立與實施”、“透明度、問責制和溝通”以及“監控監管績效和產出的機制”6 類評估主指標。 

在此基礎上，依據《醫療器械臨床試驗質量管理規范》和《醫療器械臨床試驗檢查要點和原則》，文獻調研和德爾菲( Delphi) 法，對醫療器械臨床試驗質量管理環節的風險要素進行分析梳理，結合醫療器械臨床試驗的實際情況，設計指標。

4 醫療器械臨床試驗質量管理的改進策略

醫療器械臨床試驗質量管理指標體系的構建，可以開展醫療器械臨床試驗的醫療機構進行評價，了解醫療機構對醫療器械臨床試驗質量管理的水平，以能夠有找準方向，有針對性地持續改進質量管理中存在的短板。 

4.1 建立基于風險的質量管理體系 基于風險的思維是質 量 管 理 體 系 的 核 心 理 念。將 計 劃( Plan) -實施( Do) -檢查( Check) -處理( Action)PDCA 循環和基于風險思維有效結合，使其貫穿質量管理體系全過程，有效的風險管理體系包括質量方面，通常需要制定相關制度、流程標準化、通過績效指標進行監測、向內部和外部利益相關者報告績效以及進行必要的改進。風險評估包括分析、識別和評價，通過一套定性規則進行，確定風險和影響因素的地方，隨后可以對其進行分類，以便進一步決策。基于風險的方法不僅需要策略，還需要使用工具去衡量風險中的關鍵指標，關鍵指標和基于風險的管理體系應更加注重研究對象的安全性和數據完整性［20］。指標體系的構建需要科學性、可行性。通過對醫器械臨床試驗可能存在的風險進行羅列，如臨床試驗方案違背和偏離風險、倫理審查風險以及臨床試驗機構、主要研究者缺乏經驗等風險，并對標WHO-GBT 中的指標，初步設定指標條目，通過德爾菲法和層次分析法將條目更加精細化，準確化。指標體系的應用可以快速的，持續的對風險進行分析、識別和評價，最后根據風險等級采取相應的改進措施。 

4.2 利用信息系統，提升試驗數據質量 信息時代的到來使得人類的生活更加便捷，大數據、信息化、互聯網已逐漸嵌入各行各業的發展，包括醫療行業。醫療器械臨床試驗中臨床試驗數據真實性、完整性成為現在一大問題。解決數據不能溯源、原始記錄與臨床試驗報告或統計分析數據不一致、數據修改未標明原因等問題，電子信息系統是最有效的方法之一，如醫院信息系統( hospital information system，HIS) 、實驗室信息管理系統( laboratory infoemation management system，LIS) 、電子數據采集( electronic data capture，EDC) 系統等能夠更好地保障數據的真實性。除了利用外在信息系統改善臨床試驗試驗數據質量之外，建立內部數據管理體系也是必不可少的步驟。設立組織結構，明確各個部門的職責; 制定管理制度和 SOP; 對人員進行培訓，提高對數據收集質量的管理，體系的建立與完善能夠讓信息系統發揮出更大的作用，輸出更準確的結果。

4.3 加強醫療器械臨床試驗專業人才培訓 醫療器械臨床試驗機構應制定完善的培訓制度，加強對醫護人員的培訓，定期進行針對性培訓，提高對醫療器械臨床試驗的風險意識和 GCP 意識。機構也可以制定相關的晉升或獎勵制度，以激發研究人員對培訓的熱情和自主學習的積極性。此外，申辦者應向研究團隊成員組織醫療器械GCP 培訓，對試驗方案和操作流程、知情同意書和試驗資料的填寫以及試驗器械的操作管理等進行重點學習，以確保臨床試驗規范實施。除此之外，為了提高臨床試驗的質量，應由主要研究者對 CＲC 進行甄選，而不是被動接收; SMO 公司也應該提高單獨承接臨床試驗的 CＲC 最基本的要求; 醫療機構要對 CＲC 有針對性的培訓，包括GCP 培訓、機構內部 SOP 培訓等內容，使其熟悉流程，提高工作效率。另一方面，加快設立專門培養醫療器械制造相關人才的醫療器械工程專業，完善學科體系架構，建設實訓實踐基地，實現醫療器械行業人才的精準培養。 

5 結語

臨床試驗是驗證醫療器械安全性、有效性的重要環節，為了保障受試者的安全和健康，對各方參與醫療器械臨床試驗進行嚴格的監督審查，對臨床試驗質量實施全過程的管理。從申辦方到醫療機構再到項目的研究者，各參與方都要遵循醫療器械法律法規，按照制定的 SOP 嚴格執行。申辦方應對試驗項目承擔起主體責任，以人民健康為前提，建立企業內部的質量管理體系并做到有效運行，派遣具有專業知識和經驗的監查人員對試驗進行監督，同時要保證試驗方案的科學性和可操作性。醫療機構作為醫療器械臨床試驗的載體，應滿足試驗所需的條件，具有獨立的醫療器械臨床試驗機構、專業的研究團隊、完善的質量管理體系和 SOP，除申辦方組織的相關培訓外，機構內部也應有針對性的培訓，并制定相應的考核和鼓勵制度，以檢驗培訓的效果和激發研究者學習的熱情，對臨床試驗項目投入更多的精力和時間。研究者作為臨床試驗的執行者，應熟悉所開展的醫療器械臨床試驗項目，對試驗記錄、病歷報告表、醫療器械出入庫和使用記錄等相關材料的書寫要清晰準確，以供后期的檢查和溯源。醫療器械臨床試驗質量的高低影響醫療器械使用風險的大小。在促進醫療器械快速發展的同時，要重視對臨床試驗質量的監督管理。質量指標是質量改進的重要工具，通過構建醫療器械臨床試驗質量指標體系，對臨床試驗質量管理進行評估，定位到質量管理的每一個環節，能夠顯示出質量管理中的薄弱環節，持續改進質量管理過程中存在的不足，將健康發展落到實處。