院內制劑向中藥創新藥轉化過程中臨床關鍵問題

更新時間：2023-04-20 14:04 點擊次數：

2019年10月發布的《中共中央國務院關于促進中醫藥傳承創新發展的意見》中明確提出，要加快構建中醫藥理論、人用經驗和臨床試驗相結合（以下簡稱“三結合”）的中藥注冊審評證據體系；中藥新藥研發要基于人用經驗且符合中醫臨床實踐特點。醫療機構中藥制劑（以下簡稱“醫療機構制劑”）具有轉化為中藥新藥的實踐基礎，具備藥品安全有效、質量可控的基本屬性，便于開展人用經驗證據收集，在中藥創新藥研發中具有優勢，作為踐行“三結合”審評證據體系的中藥創新研發路徑之一，基于“臨床經驗方-醫療機構制劑-中藥新藥”的研發模式受到業界普遍關注。然而，醫療機構制劑的研發及使用過程中普遍存在臨床定位寬泛、無法證明臨床效果、臨床數據量少、數據不完整或缺失、臨床與成藥性脫節等問題，導致人用經驗的收集基礎相對薄弱、用于支持中藥新藥研發的臨床證據不足，成為現階段制約醫療機構制劑向中藥創新藥轉化的關鍵問題。鑒于此，有必要梳理人用經驗配套法規和相關技術要求，并對制約醫療機構制劑轉化的臨床問題進行分析，為醫療機構在中醫臨床實踐過程中開展高質量的制劑人用經驗研究提供建議。通過解決制約醫療機構制劑轉化的臨床問題、產生可適用的人用經驗數據、科學分析形成人用經驗證據，形成促進醫療機構制劑轉化的良性循環，亦有助于醫療機構制劑開拓生存發展空間、滿足注冊備案監管要求。 
2019年10月發布的《中共中央國務院關于促進中醫藥傳承創新發展的意見》中明確提出，要加快構建中醫藥理論、人用經驗和臨床試驗相結合（以下簡稱“三結合”）的中藥注冊審評證據體系；中藥新藥研發要基于人用經驗且符合中醫臨床實踐特點。醫療機構中藥制劑（以下簡稱“醫療機構制劑”）具有轉化為中藥新藥的實踐基礎，具備藥品安全有效、質量可控的基本屬性，便于開展人用經驗證據收集，在中藥創新藥研發中具有優勢，作為踐行“三結合”審評證據體系的中藥創新研發路徑之一，基于“臨床經驗方-醫療機構制劑-中藥新藥”的研發模式受到業界普遍關注。然而，醫療機構制劑的研發及使用過程中普遍存在臨床定位寬泛、無法證明臨床效果、臨床數據量少、數據不完整或缺失、臨床與成藥性脫節等問題，導致人用經驗的收集基礎相對薄弱、用于支持中藥新藥研發的臨床證據不足，成為現階段制約醫療機構制劑向中藥創新藥轉化的關鍵問題。鑒于此，有必要梳理人用經驗配套法規和相關技術要求，并對制約醫療機構制劑轉化的臨床問題進行分析，為醫療機構在中醫臨床實踐過程中開展高質量的制劑人用經驗研究提供建議。通過解決制約醫療機構制劑轉化的臨床問題、產生可適用的人用經驗數據、科學分析形成人用經驗證據，形成促進醫療機構制劑轉化的良性循環，亦有助于醫療機構制劑開拓生存發展空間、滿足注冊備案監管要求。 
 01
人用經驗配套法規和相關技術要求
人用經驗是指在長期臨床實踐中積累的用于滿足臨床需求且具有一定規律性、可重復性的關于中醫臨床診療認識的概況總結。人用經驗不僅是中藥新藥基于臨床價值選題立項的重要基礎、驗證產品臨床療效的證據，亦是優化研發策略、支持早期研發的依據，是具有人用經驗中藥創新藥研發成功的保障，因此，在資料真實、可溯源的基礎上，人用經驗的規范收集整理與評估也應當受到重視并符合有關要求。2020 年國家藥品監督管理局研究出臺了《國家藥監局關于促進中藥傳承創新發展的實施意見》，明確要求進一步重視人用經驗對中藥安全性、有效性的支持作用，加強對人用經驗的規范收集整理，規范申報資料要求，并在《中藥注冊分類及申報資料要求》中將人用經驗作為中藥創新藥進入臨床試驗的有效性證據，同時提出具有人用經驗的中藥應當在總結報告中分析說明人用經驗對于擬定功能主治或后續所需開展臨床試驗的支持情況，對具有人用經驗的中藥復方制劑，可根據人用經驗對藥物有效性的支持程度，適當減免或不提供藥效學試驗資料。2022 年 4 月，《基于“三結合”注冊審評證據體系下的溝通交流指導原則（試行）》《基于人用經驗的中藥復方制劑新藥臨床研發指導原則（試行）》發布，鼓勵在中藥早期研發階段獲取人用經驗數據，用于逐步探索明確中藥復方制劑有效性、安全性特點以及臨床價值，并將人用經驗研究貫穿藥物研發的始終。同時明確人用經驗應包含中藥處方/制劑在臨床用藥過程中積累的對其適用人群、用藥劑量、療效特點和臨床獲益的認識和總結，人用經驗的信息應包括處方來源（和演變）、關鍵藥學資料、臨床使用情況、臨床實踐數據、以及與其相關的其他臨床研究數據等，以及如人用經驗滿足數據治理與評估的相關要求，并具備對人用經驗數據的合理與充分的分析以及正確的結果解釋，可作為支持注冊申請證據。2022 年 11 月，《中藥注冊管理專門規定（征求意見稿）》再次征求意見，提出支持研制醫療機構制劑等具有豐富中醫臨床實踐經驗的中藥新藥，鼓勵在中醫臨床實踐過程中開展高質量的人用經驗研究，明確中藥臨床定位和臨床價值，基于科學方法不斷分析總結，獲得支持注冊的充分證據，同時對人用經驗證據的合理應用提出了更高要求。人用經驗資料不僅應真實、可溯源，其規范收集整理與評估應當符合有關要求，作為支持注冊申請關鍵證據的人用經驗數據，應當由藥品監督管理部門按照相關程序組織開展相應的藥品注冊核查，人用經驗所用藥物的處方藥味（包括基原、藥用部位、炮制等）及其用量應當固定，用于支持豁免非臨床有效性研究、減免非臨床安全性研究、豁免探索性臨床試驗、以及醫療機構制劑豁免部分藥學研究的人用經驗資料也應滿足相應要求。
 02
制約醫療機構制劑轉化的臨床問題分析
2.1 臨床價值不清晰 臨床實踐中，相較于治療有效的患者，治療無效、效果差的患者信息更容易被忽視，只收集有效病例會使人用經驗療效被擴大，治療后隨訪不到位，未關注患者的預后轉歸及安全性信息，會導致對安全性風險的認識不足。部分醫療機構制劑臨床適應癥寬泛、臨床定位不明確，臨床醫師在臨床使用過程中也往往聽之任之，較少參照其批準的功能主治用藥或存在不進行中醫辨證論治的情況，都會導致關于醫療機構制劑的療效評價沒有針對性或與藥物的作用特點不符。在針對某一病癥的臨床治療中，因存在中藥化藥合并用藥、臨床飲片處方與制劑合并使用的情況，亦無法準確評價醫療機構制劑的安全性、有效性。加之缺少能體現中醫藥治療特點的評價標準，比如對癥狀的治療，采用現代醫學的療效評價體系有時并不能充分體現中藥治療優勢的客觀局限性，能證明醫療機構制劑臨床有效、有說服力的證據資料不足。未充分評估風險獲益，無法結合臨床治療特點確定與未滿足臨床需求相適應的臨床定位，不能體現其作用特點和優勢，成為制約醫療機構制劑向中藥新藥轉化的瓶頸問題。
2.2 人用經驗數據收集困難 各省之間關于 5 年使用歷史減免的認定條件不盡相同，醫療機構制劑注冊備案前臨床應用的處方藥味變化普遍較大，符合處方藥味劑量固定的人用經驗數據相對較少。部分獲得科研課題支持的制劑臨床研究項目會委托配制科研用藥，但臨床研究慣用的傳統隨機對照試驗（RCT）因其資源耗費大、以及在罕見病、兒童疾病等領域難以實施，所產生的人用經驗數據也有限。醫療機構制劑注冊備案后，與中成藥、中藥飲片、配方顆粒形成一定競爭關系，患者的知曉程度不高，大部分醫療機構制劑產生的經濟效益有限，導致其臨床使用萎縮，各省級藥品監管部門對于醫療機構制劑臨床療效評價及不良反應監測亦有待提高，能收集到的臨床使用數據更為有限。醫療機構內部數據對接困難、信息孤島普遍存在，不僅在診療實踐中難以完整地收集每一個患者的診療數據，在臨床研究過程中也會因大量使用手工文檔操作降低研究效率，臨床醫師自主開展人用經驗收集的積極性普遍不高，人用經驗數據收集困難、質量更無法保證。
2.3 人用經驗證據強度不高 醫生工作站中關于疾病和中醫證候的診斷記錄不規范，既往史、現病史、過敏史、一般體格檢查等信息記錄不全，合并用藥情況排查困難，以及患者較少主動隨訪或隨訪時點不同等原因，都會造成人用經驗數據記錄不完整、不規范。對于人工操作的檢測項目，如視力、眼壓、婦科檢查等，科室自檢的儀器設備，如血壓計、血糖儀等，會因為未詳細記錄檢測時間、檢測結果、檢測人員等信息，儀器設備維修、更換時未備份前期數據等問題，導致人用經驗數據的缺失和無法溯源。臨床應用時處方藥味劑量的加減變化使其作為人用經驗數據的合理性受到質疑，傳統 RCT 也會因嚴苛的入排標準、固定的干預措施以及較短的隨訪時間，在研究結論外推于實際應用時面臨挑戰。缺少可適用的人用經驗數據、數據來源無法確定、研究結論又不足以回答臨床問題，使人用經驗證據對后續研究設計的支持程度不夠，證據強度不高。2.4 臨床使用與成藥性脫節醫療機構制劑的配制以滿足臨床需要為目的，有效期較短，且受到醫療機構規模、使用范圍的影響，一般不會大批量工業化生產，因此，制劑人員很少會考慮制劑工藝能否實現大規模生產的可行性。臨床醫師往往只關注臨床療效，對成藥性認識不足，在臨床實踐中若處方藥味數較多、日服生藥量較大，就會在確定劑型時犧牲更合理的選擇。比如治療眩暈的藥物，發作時常伴有惡心嘔吐，沖服顆粒劑不僅會因嘔吐導致患者的服藥量不足，還有可能因加重嘔吐癥狀降低患者的服藥依從性。由于缺乏與管理、制劑、藥學人員的及時溝通，對政策法規不甚了解、對法定藥材標準和藥材資源考慮不夠，臨床醫師在洽談轉化時才發現醫療機構制劑不具備成藥性或規模化生產的條件，亦或為了滿足制藥需要輕易改動處方的藥味劑量，會損及原有處方的有效性，都有可能導致中藥新藥研發的失敗。比如中藥外敷制劑，臨床使用可以僅經水調勻后直接外敷，如果忽略其規模化生產所用的載藥貼膏以及企業是否具備相應的生產條件等成藥性要求，很大可能無法將其轉化為中藥新藥。
 03
討論
3.1 重視選題立項動態評估并深度挖掘臨床價值中藥研制應當堅持以臨床價值為導向，重視臨床價值評估，發揮中醫藥防病治病的獨特優勢和作用，注重滿足尚未滿足的臨床需求。醫療機構應當建立臨床價值評估的意識，在以轉化新藥為目標的醫療機構制劑選題立項及研發過程中自主開展臨床價值評估。研發立項階段，充分掌握與擬開發新藥臨床定位相關的疾病狀況、治療現狀等有關數據，基于未滿足的臨床需求篩選有效的臨床經驗方，采用臨床科研的方法對經驗方療效作進一步驗證評估，使方藥所能解決的臨床問題逐漸清晰，達到最佳的臨床效果后可開發為醫療機構制劑。在圍繞醫療機構制劑開展的臨床實踐過程中，應當重視從中醫臨床的獨特視角審視臨床實踐成果，結合中醫藥臨床治療的特點，確定與中藥臨床定位相適應、能體現其作用特點和優勢的療效結局指標，如延緩疾病發展、癥狀改善、生活質量改善、聯合用藥增效減毒或減少化學藥品毒副作用等情形，不斷累積臨床證據，并及時將新證據、新結果與已有評估結果進行整合，深度挖掘醫療機構制劑的臨床價值。
3.2 完善信息系統建立臨床科研一體化平臺為了在中醫臨床實踐中持續規范地收集整理醫療機構制劑的人用經驗資料，滿足對其動態監管的要求，醫療機構有必要建立臨床科研一體化平臺，以標準規范體系為支撐，高度集成現有的醫療系統和儀器設備，構建智能化、結構化、專科化的醫療信息系統。通過引導臨床醫師有意識、有規律地在臨床實踐中積累診療經驗，完整記錄全部患者的診療信息及療效特點，全流程、多時點地收集患者的診療數據，以實現關于醫療機構制劑臨床研究數據的完整性采集；通過對接數據采集系統及智能穿戴設備，實現診療數據的設備自動提取、患者終端采集等功能，在臨床實踐中提高數據錄入的速度和數據質量，并支持不來院隨訪等遠程智能臨床試驗的開展，以實現關于醫療機構制劑臨床研究數據的高質量匯聚；通過引入人工智能及數據科學的有關方法，為臨床醫師優化處方、精準臨床定位提供輔助決策依據，產生更多有效的中藥新方，以實現對醫療機構制劑臨床研究數據的廣泛支撐應用。
3.3 注重臨床實踐形成高質量人用經驗證據醫療機構應注重臨床實踐，通過規范開展中醫臨床實踐、產生合理的人用經驗數據，以支持開展高質量的人用經驗研究。人用經驗的形成包括臨床經驗方的形成以及進一步梳理驗證兩個階段，醫療機構制劑人用經驗的收集整理應包括對臨床個體用藥經驗的總結，用于逐步明確功能主治、適用人群、給藥方案和臨床獲益，形成固定處方，以及對固定處方的臨床廣泛使用，用于逐漸確定治則治法、藥味劑量，使臨床問題更加清晰。人用經驗數據要作為支持中藥注冊申請的證據，還需要經過充分分析并給予正確的結果解釋，因此，建議醫療機構制劑在早期研發階段即開展人用經驗研究設計。針對臨床定位、適用人群、治療特點尚不明確等臨床問題，可借鑒中醫藥核心指標集（COS-TCM）對特定病種臨床研究必須測量和報告的結局指標進行統一的、標準化設計；選擇真實世界研究（RWS）中適宜的研究設計，或將回顧性研究與前瞻性觀察有機結合，并嘗試 RWS 與 RCT 相結合，兩者互為支撐、交互開展；探索以富集設計精準定位臨床治療人群、以適應性設計隨時調整以明確臨床定位；采用患者報告結局（PRO）、臨床報告結局（COA）等以患者為中心的藥物研發（PFDD）評價臨床療效。
3.4 發揮學科優勢組建醫療機構制劑合作研發隊伍來源于醫療機構制劑的中藥新藥，如處方組成、提取工藝、劑型、直接接觸藥品的包裝等與該醫療機構制劑一致的，在新藥注冊時可只提供該醫療機構制劑的藥學研究資料，因此，除所收集的人用經驗外，劑型選擇、工藝路線篩選、包裝材料研究以及未來大生產的可行性等問題都應當盡早考慮。醫療機構可以發揮學科交叉合作的優勢，建立一支醫療機構制劑合作研發隊伍，聯合臨床中藥師、制劑人員以及熟悉政策法規及臨床研究設計的科研管理人員，輔助臨床醫師進行醫療機構制劑研發。在臨床經驗方驗證優化過程中，臨床中藥師可以協助甄別基原、固定品種，早期評估藥材資源，從臨床可及性出發，避免一些瀕臨枯竭的藥材影響后期開發；制劑人員可以協助評估生產批量、工藝流程合理性、工藝復雜程度和生產成本等，保障后續實現批量生產的可行性，并根據醫療機構制劑臨床再評價中暴露出來的安全性問題主動開展制劑品種的二次開發、工藝優化等工作；管理人員不僅可以早期參與臨床研究頂層設計、協助確定適宜劑型及給藥途徑，以臨床價值為導向，使醫療機構制劑的附加價值更高，還可以全程參與人用經驗研究，根據研究進展調整研究方案，關注研究過程的質量控制，有效節約醫療資源，提高臨床研究質量和人用經驗證據等級。通過對醫療機構制劑的合作研發，盡快實現臨床、實驗室研究、再臨床的多次循環往復，高質量地將醫療機構制劑轉化為中藥新藥。
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結語
中藥注冊審評審批改革的政策背景下，醫療機構有機會在中藥新藥研發及轉化過程中參與更多工作。以“三結合”審評證據體系為指導，對醫療機構制劑研發、使用、轉化進行全生命周期管理，有助于醫療機構在臨床實踐中基于臨床價值產生有效的中藥新方，有助于規范醫療機構制劑的臨床使用及開展再評價，實現制劑品種的改進升級，亦有助于明確臨床定位和臨床價值，科學總結形成高質量的人用經驗證據，構建基于“臨床經驗方-醫療機構制劑-中藥新藥”的中藥創新研發模式，充分發揮醫療機構制劑傳承創新發展的“孵化器”作用。在中醫藥理論指導下遣方用藥，以臨床價值為導向篩選臨床經驗方，基于臨床科研一體化平臺，在臨床實踐中開展人用經驗研究：規范收集整理臨床實踐中個體用藥經驗后初步形成臨床經驗方，在專病門診廣泛應用，采用臨床科研的方法驗證并優化臨床經驗方、不斷提高臨床療效，充分考慮成藥性問題后注冊備案為醫療機構制劑，通過開展醫療機構制劑人用經驗研究明確臨床定位和臨床價值，運用科學的方法不斷分析總結并獲得支持中藥新藥研發的高質量人用經驗證據，根據處方組成特點、中醫藥理論以及人用經驗與臨床研究中存在的安全性問題，綜合評判醫療機構制劑的安全性，為確證性臨床試驗提供設計依據。基于“三結合”的醫療機構制劑全生命周期管理，能夠將“安全、有效、質量可控”的藥品基本要求與中醫藥傳承創新發展獨特的理論體系和實踐特點有機結合，符合“醫療機構對醫療機構制劑的安全性、有效性及質量可控性負責，持續規范收集整理醫療機構制劑人用經驗資料”的要求，是政策引導研發實踐、促進中藥新藥轉化的重要舉措之一。