保健食品注冊自衛生部監管時期注冊環節未開展現場核查，到國家食品藥品監督管理部門監管時期逐步開展注冊現場核查，至今由國家市場監督管理總局實行注冊備案雙軌制管理，根據審評要求開展保健食品注冊現場核查，注冊現場檢查要點演變的主要原因，一方面在于監管環節發現質量體系存在的各類問題，根據產品質量源于產品設計這一理念，可進一步追溯到注冊現場核查環節:另一方面由于大量注
冊申報品種積壓且未完成現場核查，影響審批進度。本文通過將注冊現場核查沿革分析與廣東省保健食品各類現場檢查發現問題分析對比，為制定科學高效的注冊現場核查要點，統一核查標準提供幾點建議，旨在有效提升保健食品注冊審批效率。
原國家食品藥品監督管理局于 2005年04月30日 發布《保健食品注冊管理辦法(試行)》，規定“對申請注冊的保健食品樣品試制現場進行核查”，并配套發布了《保健食品樣品試制和試驗現場核查規定》和《關于進一步加強保健食品注冊現場核查及試驗檢驗工作有關問題的通知》，開啟保健食品注冊現場核查
2011 年出臺注冊審評審批規范性文件，對符合“現場核查不符合現行規定的”和“申報資料與現場核查相關內容不相符的”情況之一的審評結論應當為“建議不批準”，由此開始現場核查結論不符合的情況直接決定審評結論，開啟了現場核查真實性，一致性在注冊審評審批環節的重要作用，
2015年10月01日 起實施的修訂版《食安法》對保健食品注冊審評內容及判定提出了明確要求，2016年07月01日 起實施的《保健食品注冊與備案管理辦法》明確規定了開展注冊核查的內容及決定審評結果不予注冊的注冊核查結論有哪些情況，將注冊核查結論從此前的符合真實性，一致性要求延伸到復現性及其他重大缺陷的程度，明確注冊核查是圍繞配方可行性、研發和試制生產記錄真實性等為重點開展的。從早期單軌制注冊管理到目前注冊備案雙軌制管理，保健食品注冊現場核查要點也因監管重點發生了改變。
二、保健食品核查要點
1、《保健食品注冊審評審批工作細則(2016年版)》時期注冊核查重點
《注冊備案管理辦法》要求“根據實際需要組織查驗機構開展現場核查”《保健食品注冊審評審批工作組則(2016年版)》明確“應按照核查通知的要求及
注冊現場核查有關規定開展現場核查，涉及功能，毒理試驗使用非定型樣品，人群食用評價試驗使用不同批次樣品以及功效成分或標志性成分，衛生學、穩定性試驗報告為注冊申請人自檢的，還應分別對使用的非定型樣品和不同批次樣品的工藝過程，自檢報告真實性和注冊申請人自檢能力等進行核查”，細化了符合開展注冊現場核查的條件，對于需要核查真實性的具體內容更明確更有針對性，
2、《特殊食品注冊現場核查工作規程(暫行)》時期注冊核查重點
國家市場監督管理總局于 2020年11月26日發布《特殊食品注冊現場核查工作規程(暫行)》:“保健食品注冊現場核查，必要時可對原料、輔料、包裝材料的生產環節等開展延伸核查”“產品或配方的研發，生產(或試制)、檢驗的條件、能力和原始數據及臨床試驗情況進行審核，對生產(或試制)過程進行核查，以評價注冊
申報資料與實際情況是否相一致的過程”“試制現場應滿足中試及以上生產規模，保健食品注冊核查應根據注冊申請及研發試制主體的具體情況，對注冊申請進行風險等級劃分，基于風險分類分級確定核查工作形式”。該規程在《注冊備案管理
辦法》提出的復現性原則基礎上進一步拓寬并明確了檢查路線，即從研發、生產或試制)，檢驗的原始數據到開展衛生學，穩定性等試驗，即對產品整個注冊研發試制生命周期的真實性，一致性進行全鏈條核查，尤其對生產涉及原輔料和包材也根據必要性開展延伸核查，可見對試制產品及檢驗樣品的原輔料真實性和符合性進行了向前延伸覆蓋:另外明確要求試制現場為中試規模，以保證注冊配方投入上市
生產規模的可行性。以產品研發試制整個周期為閉環細化了《注冊備案管理辦法》中根據實際需要開展現場核查的具體要求，并引入了基于風盼分類分級將核查工作形式標準化。
3、注冊現場核查發展歷史分析總結
自保健食品有法律定義 26 年來，通過注冊現場核查的法規演變分析其對保健食品監督管理的作用，針對注冊審批環節與生產經營下游環節不能有機結合，有效落實監管機能，通過進一步建立完善相關科學評價體系和創新機制等綜合手段，讓注冊審批環節充分發揮市場引導作用 。注冊審評相關法規從早期審評環節未開展
現場核查，到完善審評審批制度發布技術審評要點并開展注冊現場核查，明確核查內容，再到注冊與備案雙軌制時期將注冊現場核查結論提升至影響注冊批準結論的高度，基于市場監督和科學發展及時更新相關技術指導原則，從制度層面逐步將注冊審評環節的現場核查重點要點和方式不斷推優化，使注冊審評審批內容與上市后生產能有效銜接，降低品種上市后潛在風險。
三、現場檢查中發現的主要問題
廣東省各類現場檢查發現主要問題總結如下，
1、廣東省 2013年至2016年保健食品注冊試制現場檢查發現問題匯總2013年至 2016 年廣東省保健食品注冊試制核查(近400個注冊品種)，發現3個方面主要問題:①原輔料證明材料不符合要求，如不能提供試制使用批次的原輔料有效檢驗報告等:②試制單位的生產和檢驗原始記錄不符合要求，如生產原始記錄未按注冊申報工藝及關鍵參數記錄生產過程且無法追溯，半成品、成品檢驗原始記錄不完整且無法追溯;③試制單位現場不符合要求，如不符合保健食品良好生產規范( GMP) 要求。
2、廣東省 2013年至 2019年保健食品行政審批及日常監管各類現場檢查發現問題匯總 2013年至 2019年廣東省保健食品生產許可、跟蹤飛行等現場檢查(近1200 家次)，發現與批準證書內容相關的主要問題:①未能提供所有原輔料供應商檢驗報告或企業自檢報告:2)未按批準證書載明的原輔料及生產工藝組織生產;③未按企業標準及批準證書技術要求開展原輔料、半成品及成品各項檢驗，不符合批準證書的技術標準相關項目要求，
3、各類現場檢查發現問題分析從注冊試制現場檢查來看，發現問題主要集中在試制批次原輔料符合性、生產及檢驗生產記錄及追溯性上，即從試制樣品整個生命周期來看，存在與注冊申報資料不一致，各項生產信息無法追潮的問題，直接影響生產工藝復現性，從行政審批及日常監管各類現場檢查來看，發現問題(與批準證書載明信息有關)主要集中在:一是未能提供所有原輔料供應商檢驗報告或企業自檢報告，均以成品合格為放行標準;二是使用原輔料及生產工藝與批準證書不一致，例如按照批準的原輔料，生產工藝生產的成品穩定性，均一性較差，無法達到技術要求各項指標，或是監督抽檢多次抽檢不合格，追溯原因在于部分產品注冊審評時未開展現場檢查或現場檢查在復現性方面的針對性不夠全面，導致上市生產后出現較嚴重的工藝無法復現問題，生產方往往選擇改變配方原輔料進行生產。
四、討論
結合多年注冊審評及各類現場檢查現狀分析，由于保健食品申報周期較長，不同試制單位之間差異較大，長久以來采取的統一核查方式存在這重復性、低效性等弊端 。惜鑒日本同類食品監管模式，日本部分特定保健用食品實現了標準化，即
可以建立起原料，劑量和功效聲稱的對應關系，采用簡化注冊管理的同時，也形成
了營養功能食品的料目錄清單。我國保健食品發展至近2年也采取注冊備案雙軌
制，即按原料風險程度分類，采取備案登記和注冊審評 2種管理方式，已先后發布《保健食品備案產品可用輔料及其使用規定(2019年版)》《輔酶 010 等五種保健
食品原料備案產品劑型及技術要求》《保健食品備案產品可用輔料及其使用規定(2021年版)》及《保健食品備案產品劑型及技術要求(2021年版)》等文件，將備案產品原料及工藝逐步標準化作為風險較低品種管理
對應的注冊審評品種，建議首先在審評過程中對配方工藝科學性和核查必要性
的結合對比分析，根據原輔料安全性，配方工藝可行性復現性劃分風險等級。基于
當前注冊申報品種數量多但配方重復性較高的特點，根據往年批準品種數據分析其是否為大量批準過的常見生產工藝，對于非常規生產工藝類注冊品種可采取重點核查現場中試生產工藝復現性及線下抽樣檢驗。
針對《保健食品注冊審評審批工作細則(2016年版)》對于需要開展注冊現場核查的幾點要求可有針對性地細化:①安全性審查組對非定型包裝樣品的試制現場
核查提出建議，即現場核查原輔料購銷使用記錄，試制生產記錄，成品進出記錄及
留存量是否與生產量匹配:2)功能審查組對非定型樣品或者人群食用評價采用了不
同批次的樣品的產品現場核查提出建議，即現場核查不同批次產品的成品檢驗報告
各項指標差異性，對比對于食用評價可產生較大或明顯影響的指標，是否存在明顯差異:③生產工藝審查組對生產工藝的真實性，可行性提出現場核查，即現場核查要求生產中試規模產品3批，證明其工藝真實可行且能連續生產:④產品技術要求
審查組對衛穩功自檢的產品現場核查提出建議，及現場核查自檢項目所有原始記錄
的真實性、完整性。
綜上所述，基于風險等級劃分開展注冊現場核查，根據市場監督發現問題追溯
到注冊審評階段，應當重點加強注冊現場核查中關于原輔料來源及符合性，原輔
料、半成品及成品各項檢驗及原始記錄以及試制生產原始記錄的真實性，一致性，
現場檢查動態生產是否具備配方工藝可行性復現性等方面，由審評劃分風險等級決定其核查必要性及核查重點要點，選取最科學高效的方式開展注冊現場核查，以求
提升審評審批速度的同時保證注冊產品配方工藝科學性和產品質量穩定性。
