醫療機構中藥制劑注冊申報中關于醇沉純化工藝

更新時間：2023-05-10 16:53 點擊次數：

摘要：目的 為醫療機構中藥制劑注冊申報過程中采用醇沉純化工藝是否會影響產品療效等問題的解決提供思路，為醫療機構中藥制劑的發展打下基礎。方法 通過查閱文獻、結合研究技術指導原則和醫療機構制劑注冊管理法規尋找解決問題的方法。結果 提出化學成分分析比較法、主要藥效學比較法、臨床試驗研究法等3種解決思路。結論 上述3種解決思路的提出，有助于解決醫療機構制劑采用醇沉純化工藝存在的不足，為支持醫療機構中藥制劑的發展提供了新的思路。
醫療機構制劑（以下簡稱醫院制劑）是指醫療機構根據本單位臨床需要經批準而配制、自用的固定處方制劑。醫院制劑作為藥品的一種特殊補充形式，成為臨床用藥的有益補充，長期以來，因其便捷、有效等特點在臨床診療服務中發揮著重要作用。我國制定的《中華人民共和國藥品管理法》、《醫療機構制劑注冊管理辦法》（試行）（以下簡稱《辦法》）、《醫療機構制劑配制質量管理規范》、《醫療機構制劑配制監督管理辦法》、《關于印發加強醫療機構中藥制劑管理意見的通知》（以下簡稱《通知》及其配套技術規范等形成一系列法規體系，有效地規范了醫院制劑的注冊、配制管理和使用，使醫院制劑質量得到相應的保障。
醫院制劑一般分為中藥制劑和化學藥制劑，其中以中藥制劑居多。從廣東省乃至全國范圍來看，化學藥制劑呈逐漸萎縮趨勢，中藥制劑受《中華人民共和國中醫藥法》及《關于對醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑實施備案管理的公告》等政策鼓舞，有快速發展的趨勢。但是，由于制劑研發人才短缺、生產設備和檢測設備陳舊落后等原因，醫院制劑的研發、注冊申報存在諸多不完善的地方。
本文旨在對醫療機構中藥制劑注冊申報過程中采用醇沉純化工藝所引發的是否影響產品療效等問題，通過查閱文獻，結合中藥研發技術指導原則和醫療機構制劑注冊管理相關法規來尋找解決問題的方法，為支持醫療機構中藥制劑的發展提供新的思路。1 中成藥和醫療機構中藥制劑采用醇沉純化工藝的現狀從20世紀50年代后期起至今，醇沉工藝作為一種傳統有效的中藥純化工藝在中藥生產過程中被普遍采用，其原理為：利用中藥成分在水和乙醇中的溶解性差異，通過水和不同濃度的乙醇交替處理，可保留生物堿鹽類、苷類、氨基酸、有機酸等有效成分，去除蛋白質、糊化淀粉、黏液質、油脂、脂溶性色素、樹脂、樹膠、部分糖類等雜質。
據邵峰課題組統計，在2015年版《中國藥典》（一部）收載的成方制劑中，有47%液體制劑品種與170余種固體制劑品種的制法均涉及醇沉工藝，包括清開靈口服液、藿香正氣滴丸、復方草珊瑚含片等中藥大品種。據筆者統計，在2020年版《中國藥典》（一部）新增收載的117種成方制劑中，有68%液體制劑品種與27種固體制劑品種的制法均涉及醇沉工藝，包括復方魚腥草合劑、芪蛭降糖片、脈絡舒通顆粒、柴胡滴丸等中藥品種。在《廣東省醫療機構制劑規范》（第六冊）收載的184個中藥制劑品種中，有71個品種制法涉及醇沉工藝，劑型有合劑、軟膏劑、顆粒劑、洗劑、片劑、滴鼻劑、丸劑等。
依據醫療機構制劑注冊管理法規（《辦法》和《通知》）的規定，根據中醫藥理論組方，利用傳統工藝配制（配制工藝與傳統工藝基本一致，制劑配制過程沒有使原組方中治療疾病的物質基礎發生變化），且該處方在本醫療機構具有5年以上（含5年）使用歷史的中藥制劑，可以免報資料項13-17，即免于進行臨床研究直接申報制劑批準文號。據《中藥藥劑學》和文獻報道，醇沉純化工藝一方面能純化中藥水提取液，降低制劑的服用量和良好的成型性（增加制劑的穩定性和澄清度）；另一方面可能造成中藥有效成分的損失，經醇沉處理的制劑不如未經醇沉處理的制劑療效好。另據筆者統計，2019－2021年廣東省醫療機構中藥制劑注冊申報數量為48個，均為協定處方，在申報單位具有至少5年的使用歷史，依據以上管理規定，免于進行臨床研究直接申報制劑批準文號；但其中****感冒合劑、***含漱液等4個品種采用水提后醇沉純化工藝配制，經專家審評認為，上述品種采用醇沉工藝與臨床湯方使用歷史存在不同，物質基礎變化情況及評估研究不充分，技術審評未予通過。可見，協定處方在本醫療機構具有5年以上（含5年）使用歷史的醫療機構中藥制劑制法若涉及醇沉純化工藝，存在中藥有效成分損失的可能性，新制劑和傳統湯劑的療效一致性仍然需要評估確證。2 解決對策醇沉工藝作為中藥提取純化較為常用的一種方法，具有降低中藥的服用劑量、改善制劑外觀和依從性等優點，但是也存在中藥有效成分損失、引起藥用物質基礎改變、制劑療效下降的風險。為支持醫療機構制劑的發展，針對目前醫療機構中藥制劑注冊申報過程中采用醇沉純化工藝配制的現狀，筆者通過查閱文獻、中藥研發技術指導原則（包括中藥藥學變更研究技術指導原則），并結合醫療機構制劑注冊管理法規探索出解決問題的3種方法，分別為化學成分分析比較法、主要藥效學比較法和臨床試驗研究法。
2.1化學成分分析比較法化學成分含量變化是醇沉效果的首要表現，要分析醇沉前后浸膏的質量變化，首先要選擇出組方中合適的多種化學成分。鑒于中藥的化學成分復雜多樣，應在中醫藥理論指導下，結合功能主治、既往使用、處方藥味化學成分文獻研究等情況，選擇與中藥安全性、有效性相關的化學成分（特別是處方中君藥、貴細藥、毒劇藥或用量較大藥味化學成分）進行研究。
在選擇出組方中合適的多種化學成分后，可采用近紅外光譜技術或中藥色譜化學指紋圖譜技術分析評價浸膏醇沉過程的質量變化。
2.1.1近紅外光譜技術該技術通過采集樣品近紅外光譜數據，經偏最小二乘方法分析，構建多種指標成分含量與近紅外光譜之間的定量管理模型，可實現中藥制劑醇沉過程多種指標成分在線快速實時檢測。例如，李彤彤等利用近紅外光譜技術，運用偏最小二乘回歸法，建立芍藥苷、芍藥內酯苷、甘草苷、肉桂酸、甘草酸5種指標成分含量變化的定量分析模型，實現對參枝苓口服液醇沉過程中多組分含量的快速檢測，從而快速評價醇沉前后浸膏的質量變化情況。
2.1.2中藥色譜化學指紋圖譜技術該技術以HPLC為分析手段，以中藥制劑的特征成分色譜圖為基礎，借助中藥色譜指紋圖譜相似度評價系統反映中藥制劑內在化學成分信息的數據和變量。例如，付鵬等選取天龍竭膠囊3種藥味中的特有成分紅景天苷、三七皂苷K、人參皂苷Rg、龍血素A和龍血素B，采用HPLC建立指紋圖譜，通過相似度評價、聚類分析、主成分分析、正交偏最小二乘法判別分析及聚類熱圖對指紋圖譜進行分析，為天龍竭膠囊的質量控制提供更穩定的參考依據。筆者認為，該技術也可以用來評價浸膏醇沉過程的質量變化。對單一指標成分的含量測定往往難以反映中藥整體質量，而指紋圖譜具有系統性、特征性和重現性特點，能較全面反映中藥質量在醇沉過程總體的變化。研究者通過對醇沉前后浸膏指紋圖譜的變化數據，可推測出醇沉純化工藝是否合理和科學。
2.2主要藥效學比較法療效是中醫藥存續和發展的根本，提高中醫藥的療效是振興中醫藥事業的首要之策，醇沉應以減毒存效為前提。醇沉工藝是否會引起中藥有效性的改變，筆者建議采用主要藥效學試驗對醇沉前后的產品進行藥效對比評價。主要藥效學試驗應遵循中醫藥理論，運用現代科學方法，制定具有中醫藥特點的試驗方案。試驗方案中首先要根據中藥的功能與主治首選符合中醫病或證的動物模型，若目前尚有困難的，可選用與其相近似的動物模型進行試驗；其次是選用特異性強、敏感性高、重現性好、客觀、定量或半定量的觀測指標；再次是設立對照組與受試制劑組（醇沉后產品），其中對照組包括模型動物對照組（陰性對照組）和陽性對照組（醇沉前產品）；最后是選擇恰當的統計方法比較受試制劑組、陽性對照組與陰性對照組間的統計學差異來評價醇沉工藝處理前后藥效學表現。例如，王立紅等通過建立瘀熱心梗大鼠模型，觀察大鼠的生存狀態，并測定體溫、心臟指數、心功能、血液流變學等生理指標，研究中藥復方GCRF（葛根、赤芍、肉蓯蓉、法半夏等）采用最佳水提醇沉工藝對瘀熱心梗大鼠心功能的改善作用。金司儀等采用致死性內毒素血癥小鼠模型保護率實驗，對利膽排毒方采用醇沉工藝條件處理前后藥效學表現進行研究，優選出最佳醇沉工藝。張雅等運用高尿酸血癥小鼠模型，比較醇沉處理前后柏金顆粒組方藥材提取物的效果差異，實驗結果顯示，水提物（醇沉前）和水提醇沉物（醇沉后）均能顯著降低高尿酸血癥模型小鼠的尿酸水平（P<0.01），且兩者降尿酸效果比較差  異無統計學意義（P>0.05）。
2.3臨床試驗研究法臨床試驗是指在人體進行的研究，用于回答與研究藥物預防、治療或診斷疾病相關的特定問題。按研究目的分類，臨床試驗分為臨床藥理學研究、探索性臨床試驗、確證性臨床試驗、上市后研究，分別對應Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，其中確證性臨床試驗是對試驗藥物的療效和安全予以充分回答的試驗。證明制劑經醇沉純化后療效是否受影響，可采用隨機、盲法、平行對照的等效性或非劣效性臨床試驗來確證。等效性試驗的主要目的是確認兩種或者多種治療效果的差別大小在臨床上并無重要意義，非劣效性試驗的主要目的是顯示試驗藥物的效應在臨床上不劣于對照藥。本文中的等效性或非劣效性試驗就是證明經醇沉處理制劑（試驗藥物）對目標適應證患者的治療作用等同于或者不劣于協定處方湯劑（對照藥）。開展上述臨床試驗，申請人應結合協定處方湯劑的臨床實際，參閱《中藥新藥臨床研究一般原則》等技術指導原則，以科學的精神、嚴謹的態度設計臨床試驗及制訂臨床試驗方案。在臨床試驗方案通過省級藥品監督管理部門的批準后，按照《藥物臨床試驗質量管理規范》相關規定嚴格開展制劑的臨床試驗研究，待完成臨床試驗研究后提交臨床總結報告申報制劑批準文號。
按照《辦法》規定，臨床前注冊申報資料項目為1-16項，即藥學（第1-12項）、主要藥效學（第13項）、毒理學（第14、15項）和臨床試驗方案（第16項）。在本醫療機構具有5年以上（含5年）使用歷史，且能提供100例以上相對完整的臨床病歷等人用經驗證據的中藥制劑，即使采用醇沉工藝進行制備，但因醇沉工藝為純化工藝，醇沉后產品所含物質比醇沉前少，醇沉后產品的安全性不低于醇沉前產品，筆者認為此類中藥制劑已具備有一定程度的安全性，建議減免毒理學（第14、15項）資料；另外，2020年版《中國藥典》一部收載的品種中超過50%的液體制劑和約200種固體制劑都采用了醇沉純化工藝，廣東省現有醫療機構制劑“十味骨康口服液”“三七化瘀口服液”“三威跌打風濕軟膏”等品種均來源于協定處方（湯劑），制法均采用醇沉工藝，都從側面證明醇沉純化對制劑的療效影響不大，故建議減免主要藥效學（第13項）資料，以降低申請人建立主要藥效學動物模型的難度和減輕申請人的經濟負擔。綜上，采用醇沉純化工藝的醫療機構制劑注冊申報所需要做的工作就是要證明其療效不比原協定處方（湯劑）差，故筆者建議該情形的中藥制劑注冊申報可以先走申報醫療機構制劑注冊（臨床）途徑，同時申請減免第13-15項資料（主要藥效學資料、急性毒性試驗和長期毒性試驗資料），即提交第1-12項和第16項資料申請《醫療機構制劑臨床研究批件》，待獲得《醫療機構制劑臨床研究批件》完成臨床試驗后，再提交第17項資料申請醫療機構制劑批準文號。3 結語醫療機構中藥制劑對于滿足中醫藥服務的需求，推動中醫藥繼承與創新具有重要意義。長期以來，醫療機構中藥制劑的臨床應用對于提高中醫臨床療效，發揮中醫藥特色與優勢，起到了不可或缺的重要作用。醇沉工藝為中藥提取純化較常用的一種方法，有利也有弊，從2020年版《中國藥典》一部和《廣東省醫療機構制劑規范》（第六冊）收載的采用醇沉工藝中藥制劑品種在全部中藥品種的占比來看，在采取有效措施解決療效不確定問題后，中藥制劑采用醇沉純化工藝利大于弊，在現實生產應用中仍有較大空間。本文基于目前醫療機構中藥制劑注冊申報過程中采用醇沉純化工藝配制的現狀，通過查閱文獻、研究技術指導原則和管理法規探索提出解決問題的一些思路建議，供監管決策者參考，也希望后來的學者繼續跟進研究，為醫療機構中藥制劑的發展提供更多、更好的方法。